目錄
1目的??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
2范圍??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
3職責??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
4內容??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
4.1概述????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
4.2驗證小組成員及職責??????????????????????????????????????????????????????????????3
4.3驗證時間????????????????????????????????????????????????????????????????????????4
4.4驗證人員的培訓??????????????????????????????????????????????????????????????????4
4.5文件檢查????????????????????????????????????????????????????????????????????????4
4.6性能確認????????????????????????????????????????????????????????????????????????4
4.7異常情況處理???????????????????????????????????????????????????????????????????11
4.8本系統日常監控?????????????????????????????????????????????????????????????????11
4.9再驗證周期??????????????????????????????????????????????????????????????????????11
4.10漏項及偏差處理 ??????????????????????????????????????????????????????????????11
4.11驗證最終結論??????????????????????????????????????????????????????????????????11
5附錄 ????????????????????????????????????????????????????????????????????????????12
1目的
為了證明針劑凈化空調系統能夠滿足產品生產工藝對該區域潔凈級別的要求，符合藥品GMP規范對相應潔凈級別凈化的要求，按照本系統驗證方案對其進行的各項驗證數據進行分析和總結，提出驗證結論，特編制本驗證報告。
2范圍
本報告適用于針劑車間空氣凈化系統驗證數據匯總和總結以及驗證結論的闡述。
3職責
質量管理部負責本報告的編制。
4內容
4.1概述
本次驗證車間位于車間二樓，用于針劑生產車間，總面積1638m²，其中凈化區面積905 m²。由吉林醫藥設計院設計，沈陽天馬醫藥工程安裝有限公司施工。車間空氣凈化采用初、中、高效三級處理，潔凈區內采用頂送側下回，凈化空調風量分別是14000m³/小時和15000 m³/小時，萬級凈化空調風量27000 m³/小時，送回風方式為頂送側下回。在送風管道裝有臭氧發生器用于系統消毒滅菌。
本公司針劑車間空調系統于2007年6月份完成了安裝確認、運行確認、性能確認等系統驗證，已經證明該系統可以保證針劑車間內潔凈區所需技術參數達到GMP關于的要求，且滿足生產工藝。本次針劑車間空調系統再驗證針對其性能進行檢測，因此只做性能確認。
4.2驗證小組成員及職責
4.2.1驗證小組成員
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小組職務 |
姓名 |
所在部門 |
職務 |
|
負責人 |
郁野 |
|
副總經理 |
|
組長 |
王弘 |
設備工程部 |
經 理 |
|
組員 |
沈文? |
質量管理部 |
經 理 |
|
組員 |
宋宇春 |
生產技術部 |
經 理 |
|
組員 |
于彥 |
空調崗位 |
操作工 |
4.2.2驗證小組成員職責
4.2.2.1驗證小組負責人：負責驗證方案、驗證報告的批準；負責從驗證方案的起草、方案的實施 以及驗證報告完成全過程的組織工作。
4.2.2.2組長部門：
設備工程部：負責驗證方案的起草；組織驗證方案的實施；參加驗證方案、驗證報告的會簽等。
4.2.2.3組員部門：
質量管理部：負責組織驗證方案、驗證報告的會審、會簽，對驗證方案實施的全過程監督。負責驗證的協調工作，保證驗證實施過程嚴格執行驗證方案的規定。負責建立驗證檔案，歸檔驗證資料；負責針劑車間空調凈化系統驗證實施過程中的監測、檢測以及記錄和報告工作
生產技術部：參加驗證方案、驗證報告的會審、會簽；負責潔凈廠房，設備的清潔消毒工作；協助設備工程部完成驗證方案的實施。
4.3驗證時間
性能確認：2010年03月15日至2010年04月11日
4.4驗證人員的培訓
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姓名 |
所在部門 |
職務 |
培訓內容 |
培訓時間 |
|
孫淼 |
設備工程部 |
設備管 理員 |
1.空調機組使用維護標準操作規程 2.空調機組清潔標準操作規程 3.OZORL-H臭氧發生器標準操作維護規程4.空調機組檢修規程 5.RSW-640-4冷水機組標準操作維護規程 6.RSW-640-4冷水機組檢修規程 7.原料車間空調凈化系統驗證方案 |
1天 1天 2小時 2小時 2小時 2小時 4小時 |
|
于彥 |
設備工程部 |
空調崗位 操作員 |
||
|
李冰 |
質量管理部 |
QA |
||
|
龐雅斌 |
質量管理部 |
QA |
4.5文件檢查
a.空調機組標準操作維護規程
b.空調機組清潔標準操作規程
c.空調系統檢修規程
d.進入潔凈區更衣標準操作規程
e.十萬級潔凈區清潔消毒標準操作規程
f.萬級區清潔消毒標準操作規程
g.取樣標準操作規程
h.微生物限度檢查標準操作規程
i.浮游菌監測儀標準操作規程
j.塵埃粒子檢測儀標準操作規程
文件名稱及存放地點見附錄A
4.6性能確認
4.6.1高效過濾器風速的確認
4.6.1.1驗證方法：
a.在凈化空調系統開啟運行10分鐘后采用風速儀直接在各功能間的送風口下檢測，并以過濾器的面積每20cm×20cm按圖例所示布置的風口測試點分點測試，每一個風口的測試至少檢測了五次。
b.計算：V=m/s
式中：V—測得的風口平均風速m/s；V1、V2……Vn—各測點的風速m/s；n—測點總數（個）。
c.經過檢測,無菌萬級潔凈區和非無菌萬級潔凈區高效過濾器下一般面風速均在≥0.35 m/s以上。
4.6.2風量及換氣次數的確認
4.6.2.1風量的驗證方法：
a.在空調系統正常運行10分鐘后進行風量及換氣次數的測定，本測定是與測高效過濾器的風速同時進行的。
b.采用風速×截面積法，將風速測定結果計算后乘以風口截面積即可計算出每個風口的送風量。
c.房間風口總風量的計算公式：L=3600×F×V（m3/h）
式中：F—房間風口通風總面積(m2)；V—風口平均風速（m/s）。
4.6.2.2換氣次數的驗證方法：
a.換氣次數的計算公式：n=(次/h)
式中：L1、L2、……Ln—房間各送風口的風量（m3/h）；A—房間面積（m2）；H—房間高度（m）。
b.經過連續三次的檢測結果證明潔凈區的送風量符合原設計的風量設計，十萬級潔凈區換氣次數平均為18次，萬級潔凈區平均換氣次數為25次，百級潔凈區送風口的面風速大于0.4m/s。符合驗證方案中規定的換氣次數要求（方案規定的換氣次數見下表）。
|
潔凈度級別 |
換氣次數或風速 |
|
100 |
垂直層流0.35m/s |
|
10000 |
≥20次/h |
|
100,000 |
≥15次/h |
4.6.3層流過濾器氣流流向確認
4.6.3.1驗證方法：
a.在空調凈化系統正常運行10分鐘后，應用發煙筆方法進行測定。
b.在距離送風口10cm處向下，在對需要層流保護的區域范圍內（距地面800mm）用發煙筆檢測風的流向。
經過測試可以看到十萬級和萬級潔凈區的關鍵操作點均能在氣流保護之下，房間內的氣流組織基本上是層流，在距地面800mm以上部位未形成亂流。氣流組織流向符合下圖流向示意圖。
4.6.4懸浮粒子的測定
4.6.4.1驗證方法：
a.采用粒子計數法（靜態測試）
b．測試工作按相應級別潔凈區《清潔標準操作規程》對潔凈區清潔結束，凈化系統正常運行30分鐘后開始。
c.采樣點數目及其布置
懸浮粒子潔凈度監測的采樣數目及其布置規則如下：
注：?為采樣點。
4.6.4.2要求
a.采樣點的限定：任何小潔凈室，采樣點的數目不得少于2個，總采樣的次數不得少于5次，每個采樣點的采樣次數可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數可以不同。
b.采樣點的位置:采樣點一般在離地面0.8m高度的水平面上均勻布置。
c.最小采樣量
|
潔凈度級別 |
采樣量，L/次 |
|
|
≥0.5um |
≥5um |
|
|
100 |
5.66 |
—— |
|
10,000 |
2.83 |
8.5 |
|
100,000 |
2.83 |
8.5 |
d.注意事項
①在確認潔凈室送風量和壓差達到要求后，方可進行采樣。
②采樣管口宜向上。
③布置采樣點時，應避開回風口。
④采樣時，測試人員應在采樣口的下風側。
e．懸浮粒子濃度的采樣數據應按下述步驟作統計計算：
①采樣點的平均粒子濃度：
A=
式中：A—某一采樣點的平均粒子濃度，粒/m3；Ci—某一采樣點的粒子濃度（i=1,2,…，N），粒/m3；N—某一采樣點口的采樣次數（次）。
②平均值的均值：
M=
式中：M—平均值的均值，即潔凈室（區）的平均粒子濃度，粒/m3；Ai—某一采樣點的平均粒子濃度（i=1,2,…，L），粒/m3；L—某一潔凈室（區）內的總采樣點數（個）。
③標準誤差：
SE=
式中：SE—平均值均值的標準誤差，粒/m3。
④置信上限
UCL= M + t×SE
式中：UCL-平均值均值的95％置信上限，粒/m3；t-95％置信上限的t分布系數，見下表：
95％置信上限的t分布系數表
|
采樣點數L |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|
t |
6.31 |
2.92 |
2.35 |
2.13 |
2.02 |
4.6.4.3合格標準：
|
潔凈度級別 |
塵粒數/m3 |
|
|
≥0.5μm |
≥5μm |
|
|
100 |
≤3500 |
0 |
|
10,000 |
≤350,000 |
≤2,000 |
|
100,000 |
≤350,0000 |
≤20,000 |
經過檢測各潔凈區功能間的懸浮粒子數符合設計要求，滿足工藝和GMP規范對潔凈環境中懸浮粒子數的要求。詳細結果見塵埃粒子測試記錄。
4.6.5沉降菌的測定
對本驗證所涉及的潔凈區域按照其清潔消毒標準操作規程進行清潔、消毒，按照空調凈化系統標準操作規程啟動設備30分鐘后，按照進入潔凈區更衣標準操作規程進入所測試房間擺放培養皿。
本測試方法采用沉降法，即通過自然沉降原理收集在空氣中的生物粒子于培養基平皿，經過放置30分鐘，在適宜條件下讓其繁殖到可見的菌落進行計數，以平板培養皿中的菌落數來判定潔凈環境內的活微生物數，并以此來評定潔凈室（區）的潔凈度。
4.6.5.1測試過程：
a．采樣方法：將已制備的培養皿按規定的要求放置，打開培養皿蓋，使培養基表面暴露0.5h,再將培養皿蓋蓋上后倒置。放置培養皿的方法如下圖，在兩條對角線上等距離放置四個，交叉點放置一個。
|
|
c．培養：全部采樣結束后，將培養皿倒置于恒溫培養箱中培養；在30℃~35℃培養箱中培養，時間不少于48h。
4.6.5.2要求
a．實驗時對每批培養基均做了對照試驗，確認了檢驗用培養基本身未被污染。對照試驗在每批選定3只培養皿作對照培養。
b．最少采樣點數：
|
房間面積m2 |
潔凈度級別 |
||
|
100 |
10，000 |
100，000 |
|
|
<10 |
2～3 |
2 |
2 |
|
≥10～<40 |
4 |
2 |
2 |
|
≥10～<40 |
8 |
2 |
2 |
|
≥40～<100 |
16 |
4 |
2 |
c．最少培養皿數
|
潔凈度級別 |
所需Ф90mm培養皿數(0.5h計） |
|
100 |
10 |
|
10，000 |
2 |
|
100，000 |
2 |
d．菌落計數：用肉眼直接計數、標記或在菌落計數器上點計，然后用5-10倍放大鏡檢查；若培養皿上有2個或2個以上的菌落重疊，可分辨時仍以2個或2個以上菌落計數。
e．沉降菌測量時應進行所檢測房間時溫度、相對濕度、壓差進行記錄。
4.6.5.3注意事項：
a.測試用具要作滅菌處理，以確保測試的可靠性、正確性。
b.采取一切措施防止人為對樣本的污染。
c.對培養基、培養條件及其它參數作詳細記錄。
d.由于細菌種類繁多，差別甚大，計數時一般用透射光于培養皿背面或正面仔細觀察，不要漏計培養皿邊緣生長的菌落，并須注意細菌菌落與培養基沉淀物的區別，必要時用顯微鏡鑒別。
e.采樣前，仔細檢查每個培養皿的質量，如發現變質、破損或污染的應剔除。
4.6.5.4結果結算
a.用計數方法得出各培養皿的菌落數。
b.平均菌落數的計算：
=
式中：—平均菌落數；M1—1號培養皿菌落數；M2—2號培養皿菌落數；Mn—n號培養皿菌落數； n-培養皿總數。
4.6.5.5合格標準：
|
潔凈度級別 |
個/（φ90mm×0.5h） |
|
100 |
≤1 |
|
10,000 |
≤3 |
|
100.000 |
≤10 |
注：若某潔凈室內的平均菌落數超過評定標準，則必須對此區域先進行消毒，然后重新采樣兩次，測試結果均須合格。
根據檢測結果可以證明，本系統能夠保證潔凈室內的沉降菌符合規定的要求，萬級和萬級背景下的百級環境中的沉降菌數量均達到了本方案中規定的標準。
4.6.6浮游菌的測定
4.6.6.1驗證方法：
a.用浮游菌測定儀進行檢測。
4.6.6.2采樣
a.最少采樣點數目如下：
|
房間面積m2 |
潔凈度級別 |
|||||
|
100 |
10,000 |
100,000 |
||||
|
驗證 |
監測 |
驗證 |
監測 |
驗證 |
監測 |
|
|
<10 |
2～3 |
1 |
2 |
1 |
2 |
|
|
≥10～<40 |
4 |
2 |
2 |
1 |
2 |
|
|
≥10～<40 |
8 |
3 |
2 |
1 |
2 |
|
|
≥40～<100 |
16 |
4 |
4 |
1 |
2 |
|
b.采樣點的位置
采樣點的位置可以同懸浮粒子測試點：工作區測試位置離地0.8m～1.5m（略高于工作面）；送風口測點位置離開送風面30Cm左右；可在關鍵設備或關鍵工作活動范圍處增加測點。
c.最小采樣量
|
潔凈度級別 |
采樣量，L/次 |
|
|
日常監測 |
環境驗證 |
|
|
100 |
600 |
1000 |
|
10,000 |
400 |
500 |
|
100,000 |
50 |
100 |
d.采樣次數：每個采樣點一般采樣一次。
e.采樣注意事項：采樣管口向上；布置采樣點時，應離開回風口1m以上；采樣時，測試人員應站在采樣口下風側。
4.6.6.3培養
a.全部采樣結束后，將培養皿倒置于恒溫培養箱中培養。
b.在35℃培養箱中培養，時間不少于48小時。
c.每批培養基均做了陰、陽對照試驗，確認了檢驗用培養基本身未被污染。
4.6.6.4菌落計數
a.用肉眼直接計數、標記或在菌落計數器上點計，然后用5~10倍放大鏡檢查，有否遺漏。
b.若平板上有2個或2個以上的菌落重疊，可分辨時仍以2個或2個以上的菌落計數。
c.由于細菌種類繁多，差別甚大，計數時一般用透射光于培養皿背面或正面仔細觀察，不要漏計培養皿邊緣生長的菌落，并注意細菌菌落或培養基沉淀物的區別，必要時用顯微鏡鑒別。
4.6.6.5結果計算
a.用計算方法得出各個培養皿的菌落數。
b.每個測點的浮游菌平均濃度的計算如下：平均濃度（個/m3）=菌落數/采樣量
4.6.6.6合格標準
|
潔凈度級別 |
活微生物數/m3 |
|
100 |
≤5 |
|
10,000 |
≤100 |
|
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